缺血性卒中脑侧支循环评估与干预中国指南
缺血性卒中是严重危害我国人民健康的常见疾病。随着急性期血管再通治疗，尤其是血管内治疗等新技术的不断涌现和发展，亟须建立个体化评估以指导决策，改善临床结局。前期研究显示，建立并促进良好的脑侧支循环可提高急性血管再通治疗获益率[1,2]、降低出血转化的风险[3]，同时也会显著降低症状性颅内动脉狭窄患者卒中复发风险[4]，减少脑梗死病灶的数量和体积[5]。全面而准确地评估脑侧支循环的结构和功能是制定卒中患者个体化治疗方案的重要前提和基础之一。目前，侧支循环的评估与干预已成为国内外脑血管病领域的关注焦点和研究热点，公布了各种侧支功能评估方案、标准以及干预措施的新概念和研究结果。为了更新本领域内的最新进展，提供未来临床研究思路，中国卒中学会脑血流与代谢分会组织国内来自于神经内科、神经介入及放射、神经外科、神经影像、基础研究及部分工程类和计算机专家，在2013年"缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识"[6]的基础上组织讨论并撰写了本指南。
整个过程中从PubMed、Cochrane Library、Science Citation Index等国际资源查询了相关文献共2 384篇，其中因研究质量或原始数据缺乏排除1 204篇，共1 180篇备参考，包括论著1 017篇，系统回顾或Meta分析163篇。本指南参照中国卒中学会指南制定标准与规范撰写，旨在总结目前国内外研究结果，推广新的概念及临床证据、提高对脑侧支循环临床意义的理解，推动脑侧支循环的规范评估与治疗。
中国老年患者围术期缺血性脑卒中防治专家共识解读（PPT课件）
动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA合并冠心病诊治中国专家共识2022
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一、概述
侧支是指连接邻近大血管的分支血管结构，存在于大多数组织中。侧支血管的主要作用为改变血流路径，对闭塞血管供血区提供血流灌注。脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管(侧支或新形成的血管吻合)到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿[7]。动脉-动脉或静脉-静脉之间均可通过吻合形成侧支循环，从而使缺血组织得到不同程度灌注代偿。侧支循环决定了缺血半暗带、梗死体积大小、脑缺血的时程、严重程度以及血管闭塞后是否发生卒中，是卒中异质性的主要原因，认识及评估侧支循环有助于确立临床决策及判断预后。
按照不同血流代偿途径，脑侧支循环可以分成三级循环途径。一级侧支循环指通过Willis环的血流代偿；二级侧支循环指通过眼动脉、软脑膜吻合支及其他相对较小的侧支与侧支吻合支之间实现的血流代偿；三级侧支循环属于新生血管即毛细血管，部分病例在缺血后一段时间才可形成[6]。
大脑中调节和决定代偿能力、反应性和脑血管病理生理学转归的神经血管结构统称为侧支组学(collaterome)[8]。侧支组学的概念涉及整个脑循环系统，包括动脉、微血管及静脉，同时涵盖血管结构、血流动力学、组织代谢以及神经元功能变化，是相应多学科整合的评估体系，属于一个新兴的科学领域。
二、侧支循环的影像学检查手段及分级标准
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Christoforidis等[37]提出另外一种基于DSA的软脑膜侧支评估方法：在延迟动脉造影时，基于闭塞动脉流域内造影剂逆流使血管显影的程度，对软脑膜侧支情况进行评估。1分：闭塞动脉远端侧支再构完整(如：如果M1闭塞，M1远端至闭塞处血流重建完全)；2分：与闭塞动脉邻近的近端部分侧支再构形成(如：如果M1段闭塞，M1远端至M2段血流重建形成)；3分：与闭塞动脉邻近的远端部分侧支再构形成(如：如果M1段闭塞，M2远端侧支重建形成)；4分：闭塞血管远端两段侧支重构形成(如：如果M1段闭塞，M1远端至M3段分支侧支重建形成)；5分：闭塞动脉流域内无或仅有少量侧支血管。对于颈内动脉分支闭塞，如果闭塞血管为M1远端和A1部分，评估方法与M1近端闭塞相似。在颈内动脉分支闭塞的情况下不能重建颈内动脉远端。此评分方法在53例动脉溶栓患者中进行了验证，软脑膜侧支评分较好(1～2级)提示较好的临床结局、较小的梗死体积和较低的出血转化风险[38]。此分级方法尚未被临床广泛应用。
2．基于CTA：
基于CTA的评估方法及相应临床研究结果见表1[2,20,24,39,40,41,42,43,44]。
Seker等[41]连续入组30例大脑中动脉M1段或颈内动脉末段闭塞的患者，比较了ASITN/SIR侧支分级量表、ASPECTS侧支量表、Christoforidis侧支量表和Miteff侧支量表对预测早期梗死核心和错配比的价值。结果显示，ASITN/SIR侧支分级量表、ASPECTS侧支量表与早期梗死核心(rho＝－0.696, P<0.001；rho＝－0.677, P<0.001)和错配比(rho＝0.609, P<0.001；rho＝0.581, P<0.001)的相关性更强。而Christoforidis和Miteff侧支量表的相关性较差，预测梗死核心的相关性分别为rho＝0.245, P＝0.191和rho＝－0.272，P＝0.145，预测错配比的相关性分别为rho＝－0.329, P＝0.075和rho＝0.279, P＝0.135。ASPECTS和ASITN/SIR侧支评分量表显示出较好的交叉相关性(rho＝0.901, P<0.001)。
Menon等[45]应用IMS Ⅲ研究数据库的病例分析基线侧支循环状态与血管内治疗预后的关系。分别应用3个不同的CTA侧支评分表对基线侧支循环状态进行分析，分别是：ASPECTS侧支循环评分、外侧裂＋脑凸面侧支评分、MCA区域侧支评分。共分析了185例患者，其中126例接受血管内治疗，59例仅接受静脉溶栓治疗。多因素分析显示，基线侧支循环状态是所有患者临床结局的独立预测因素。3个评分量表均能很好地预测临床结局。
Yeo等[46]比较了基于CTA的不同侧支循环评估方法(包括Miteff评分方法、Maas评分方法、改良Tan评估方法、ASPECTS评估方法)对前循环静脉溶栓患者的功能预后的预测价值。多因素分析发现仅有较低的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)评分、血管再通和Miteff评分较好的侧支循环(OR＝3.341，95%CI 1.203～5.099，P＝0.014)是较好结局的独立预测因素。Miteff评估方法(OR＝2.592，95%CI 1.113～ 6.038，P＝0.027)、Maas评估方法(OR＝2.580，95%CI 1.075～6.187，P＝0.034)显示的较差侧支循环和ASPECTS评估方法≤ 5分(OR＝2.685，95%CI 1.156～ 6.237，P＝0.022)是预后不良的独立预测因素。
推荐建议 (中国卒中学会指南推荐意见分类和证据等级标准见表2)
1．对于拟进行血管内治疗的急性缺血性卒中患者，推荐对基线侧支循环状态进行评估，可应用ASITN/SIR侧支分级量表，以帮助预测血管内治疗的风险及获益(Ⅰ类推荐，A级证据)；也可在治疗前对患者进行多时相CTA检查评估侧支循环的代偿程度，以进行危险度分层(Ⅱa类推荐，B级证据)。
2．对于缺血性脑血管病患者，根据患者的病情可选择不同侧支循环检查手段。DSA仍是不同级别侧支循环评估的金标准；对于二级侧支的解剖学评估，CTA优于MRA。(Ⅱb类推荐，C级证据)
3．对于侧支循环分级量表，目前尚无统一的评估体系，各种评估量表的预测价值、信度、效度仍需进一步验证。
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三、侧支循环对缺血性卒中预后的意义
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四、改善缺血性卒中侧支循环的干预措施
(一)非药物干预
1．颅外-颅内动脉搭桥术：
20世纪80年代的随机临床试验未能显示颅外-颅内动脉搭桥术优于药物治疗[71]。2011年颅外-颅内动脉搭桥术的颈动脉闭塞研究(the carotid occlusion surgery study，COSS)将高危患者(闭塞颈动脉大脑半球同侧与对侧的氧摄取分数比值高于1.13)进行随机分组，计划入组372例患者的COSS试验在入组195例后提前结束，原因是手术组两年的同侧卒中复发率无异于药物对照组[72]。2014年美国缺血性卒中二级预防指南基于早期研究和COSS研究，对6个月内有缺血性卒中或TIA伴有同侧颈内动脉/大脑中动脉狭窄或闭塞患者，并不推荐颅外-颅内动脉搭桥术(Ⅲ类推荐，A级证据)[73]。COSS研究阴性结果可能是由于患者入选标准氧摄取分数比值是半定量分析，并不能直接反映脑血流动力学和侧支循环情况。日本颅外-颅内动脉搭桥实验(Japanese EC-IC bypass trial，JET)和JET2研究发现，由颈内动脉或大脑中动脉狭窄/闭塞所致的轻度/中度脑血流动力学障碍的有症状患者，单纯接受药物治疗其预后良好；但对于脑血流量(cerebral blood flow，CBF)<80%和脑血管反应性(cerebral vascular reactivity，CVR)<10%的患者，JET研究显示颅外-颅内动脉搭桥手术可能获益，但是由于JET手术组的手术并发症太少而受到质疑[74,75,76]。Low等[77]发现，对于经单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)明确CVR受损的颈内动脉或大脑中动脉狭窄/闭塞的患者，单纯进行药物治疗者较接受颞浅动脉-大脑中动脉搭桥手术治疗者的卒中再发率显著增高。尽管证实颅外-颅内动脉搭桥术后的脑血流有所改善，但是否有临床效果仍需进一步研究。个体化分析手术入选患者的脑血流和侧支循环可能是手术获益的关键[78,79]。
2．机械装置：
(1)体外反搏术：体外反搏(external counterpulsation，ECP)是一种类似于主动脉气囊泵的无创性的方法，能促进下肢血流向主动脉转移，提高心输出量，增加体内重要器官如大脑、肾脏等的血流，从而增加侧支循环改善脑灌注[80,81]。对大血管狭窄的缺血性卒中进行ECP治疗，可升高血压及明显增加同侧和对侧大脑中动脉血流，对照组治疗后虽然血压升高，但双侧大脑中动脉血流并无增加[82,83]。Xiong等[84]回顾性分析了72例接受ECP治疗的脑梗死患者，发现同侧大脑中动脉血流速度增高程度与预后相关。CUFFS研究(counterpulsation to upgrade forward flow in stroke trial)是单中心小样本前瞻研究，共23例患者接受不同压力的ECP，治疗期间患者脑血流增加，症状有短暂改善[85]。ECP为患者提供了一种安全的增加脑血流的方法，但疗效尚未得到大型临床研究证实[85,86]。(2)NeuroFlo技术：NeuroFlo导管是有两个可充气气囊的导管系统，气囊放置在降主动脉，分别位于肾动脉上方及下方。充气的气囊部分阻断主动脉，增加脑血流。NeuroFlo技术对缺血性卒中安全性和有效性研究(safety and efficacy of NeuroFlo technology in ischemic stroke，SENTIS)是一项大型多中心RCT，其结果表明，NeuroFlo治疗在缺血性卒中急性期是安全的，但发现NeuroFlo治疗组和对照组的疗效无明显差异[87]。后续亚组分析发现，在一些特定的患者中NeuroFlo治疗可能获益，尤其在发病后6 h内，中等程度神经系统功能损伤(NIHSS为8～14分)年龄高于70岁的人群临床效果较显著[88,89]。NeuroFlo治疗组的卒中相关病死率明显下降[90]。因此选择适合的患者可能是NeuroFlo技术获益的关键。
3．头位：
由于重力及侧支循环的影响，与头位抬高15°～30°相比，理论上平躺头位可使脑部血流增加[91]。由4个小样本研究(共57例)的Meta分析也提示，急性缺血性卒中患者在平躺头位较抬高头位可使患侧大脑中动脉血流速度增加[92]。也有报道大面积脑梗死患者头位平躺时TCD并未提示大脑中动脉血流速度增加，但扩散相关光谱(diffuse correlation spectroscopy，DCS)发现局部脑血流增加[93]。缺血性卒中患者头位与脑血流关系的多中心临床试验(head position in acute ischemic stroke trial，HeadPoST pilot)的初步研究结果已在2017年的国际卒中大会上报道，未发现明确受益[94]。目前多数观点倾向于平躺头位应该可以提高脑血流量，至于是否可以改善临床预后等，尚缺少数据。
4．其他：
有研究发现，在颅内大血管狭窄的患者中(包括高龄患者)，通过上肢缺血预适应技术增加颅内血流灌注后，能显著降低卒中复发率[95,96]，但需要更大样本的多中心试验证实。吸入NO气体刺激蝶腭神经节(sphenopalatine ganglia，SPG)在动物实验中获益，但在人体应用仍需要进一步研究[97,98]。
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五、展望
随着影像学技术的发展，对脑侧支血管结构、血流动力学变化、组织代谢变化以及神经元功能变化检测手段日趋多样。脑侧支循环评估、分级及相关干预治疗研究不断取得进展，必将促进卒中个体化诊断和精准治疗方案的发展。脑侧支循环是未来临床研究的重要方向。
1．优化脑侧支循环的影像评估方案，进行动态血流分析，推行多模式一体化成像及后处理技术，评估侧支在动脉狭窄患者中的变化情况及对预后的影响：
急性症状性颅内动脉狭窄患者侧支评估研究(cerebral collateral circulation evaluation and prediction for acute cerebral ischemia，COLLATERAL研究)是一项前瞻性、多中心、连续性、巢式病例对照登记研究，拟招募3 750例急性卒中患者，采用CTA评价侧支循环并进行1年随访。基于CT或MRI血管、灌注成像等多模式一体化成像方案(包括新的成像序列，如高场强磁共振三维准连续动脉自旋标记序列以及在影像基础上通过计算血流动力学技术获得颅内血管血压、血流速度、管壁剪切力、血流储备分数等血流动力学参数等)与传统影像方案在评估症状性动脉狭窄患者侧支情况及卒中复发情况中价值的比较的多项研究也正在进行中。
2．评估侧支循环对急性期血管内治疗的指导意义及预后的影响：
基于血管内治疗在小核心和近端梗阻型缺血性卒中中的研究(endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE研究)结果，目前正有多项多中心前瞻性研究探索急性期评估侧支循环情况对治疗选择的影响及与预后的相关性，较大的研究有STABILISE(stroke: an evaluation of thrombectomy in the aging brain)、FAST-COLL(MR-based collateral imaging to predict response to endovascular treatment of stroke)、PRove-IT(measuring collaterals with multi-phase CT angiography in patients with ischemic stroke)及SELECT(optimizing patient′s selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke)研究。STABILISE研究评估新型血管内取栓设备治疗急性卒中的价值，同时采用CTA评估侧支循环状态作为治疗决策依据，并分析其对预后的影响。FAST-COLL研究计划入组120例急性卒中患者，采用MRI评估侧支循环，分析其对治疗选择及预后的影响。Prove-IT研究拟入组500例发病12 h的卒中患者，采用CTA评估侧支情况，分析其对预后的影响。SELECT研究分析侧支循环状况对进行血管内治疗的急性前循环梗死患者预后的影响。期待上述研究的结果能为血管内治疗策略的建立提供新的有力依据，并建立适宜推广的急性期侧支循环评估标准化方案。
3．探索及验证改善侧支循环的新方法：
由于脑侧支循环的复杂性及研究设计等原因，目前已有的改善侧支循环治疗尚缺少统一的结论和推荐意见。目前开展的研究有：改良脑-硬膜-动脉血管联通术(encephalo-duro-arterio-synangiosis，EDAS)治疗颈动脉或MCA重度狭窄TIA或卒中发生30 d内患者，通过为期4年的研究验证EDAS联合药物干预与单独药物干预的卒中复发率及病死率；症状性颅内动脉狭窄青年患者持续予以上肢缺血预适应处理180 d后检测脑侧支循环的变化。相关的药物治疗，如丁苯酞治疗急性颈内动脉或大脑中动脉闭塞患者对脑侧支循环的影响，尤瑞克林改善脑血管功能储备等大型临床研究也正在进行中。
4．建立独立的影像评估平台，推动卒中远程医疗：
鉴于血管重建及灌注成像对卒中数据后处理具有一定要求，及时获取影像、规范化后处理和综合评估系统的建设，有利于远程卒中治疗、选择性转诊以及预防性治疗。通过多中心跨学科合作，建立医学大数据及信息库，研究分析比对不同个体侧支循环与代谢、病理生理变化等综合信息，将有助于建立个体化干预方案以及健康人群个性化预防策略。
引用: 中国卒中学会脑血流与代谢分会. 缺血性卒中脑侧支循环评估与干预中国指南(2017) [J] . 中华内科杂志,2017,56 (06): 460-471.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版
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